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施炜星教授：免疫细胞如何进行“精准探秘”来攻破癌症

导语：免疫细胞要在“茫茫细胞海”中找到要那些需要被消灭的对象比如肿瘤细胞，犹如“大海捞针”，不是那么容易。但是，当茫茫大海中存在那些指引它们“航线”的“指示灯”或是“信号塔”，告诉免疫细胞如何精准地找到肿瘤细胞，那效果就大相径庭了。施炜星教授，试图从肿瘤标志物为出发点，探讨肿瘤精准免疫细胞治疗的可能性。

免疫细胞治疗的基本思路

施炜星教授表示，免疫治疗就是通过调节机体本身的免疫系统，增强免疫力来消除或抑制肿瘤。免疫细胞疗法是众多免疫疗法中的一种，主要是指T细胞治疗。所以，免疫细胞治疗的基本思路就是要么在机体内将T细胞激活，比如曹雪涛教授开展的已进入临床三期的DC疫苗；要么体外培养外周血T细胞（没有杀伤肿瘤功能的T细胞），并对其在体外进行“再教育”，让其变成具有特异性识别和杀伤肿瘤细胞功能的T细胞，然后回输到病人体内发挥功效，比如CTL治疗，TCR-T和CAR-T。

揭开肿瘤标志物的神秘面纱

施炜星教授表示，T细胞在茫茫的细胞中要寻找到肿瘤细胞，并有效地将其消灭，肿瘤细胞上需要有重要的“指示灯”或是“信号塔”，那么这个“指示灯”和“信号塔”就是我们所说肿瘤特异表达的抗原，也就是肿瘤的Biomarker（肿瘤标志物）。这个肿瘤标志物是肿瘤特有的，是要让T细胞知道肿瘤细胞上有哪些“特征”，以方便它们相互作用，这就形成了T细胞的特异性识别。因此我们可以根据不同肿瘤细胞的特异性抗原来定制相应的药物或治疗方案，针对性比较强，作用效果一般高于广谱性药物或非特异性细胞治疗；但由于肿瘤的异质性，肿瘤抗原的表达即使对同一种肿瘤但在不同个体中也会有差异，这对一些肿瘤的免疫治疗会产生免疫逃逸，也会让药物的研发和治疗方案的制定难度系数增高。因此，肿瘤标志物的确定对于肿瘤的治疗和诊断意义重大。目前，上海宇研生物技术公司有多项与精准医疗有关的研发项目，包括肿瘤抗原肽确定的项目。我们将利用多学科（生物化学，质谱，生物信息和免疫学）联合应用的方法，从肿瘤组织中分离和确定肿瘤特异表达的抗原肽，进而推断出肿瘤新抗原（neoantigen），其中用免疫学方法论证是很重要的一个方面。它是利用独特的人工抗原提呈细胞株携带抗原肽在体外产生肿瘤特异性CTL的方法。我们已获得美国强生制药公司授予的这个技术的专利使用权，它是在国内外都处于领先的一项独特的技术。另外，上海宇研生物技术公司最近又与裕策生物技术公司（一家专门从事发现和确定肿瘤新抗原的生物技术公司）签订战略合作协议，共同开展肿瘤抗原肽确定的项目。宇研和裕策的合作，将分别从蛋白质组分层面和基因组分层面来寻找肿瘤新抗原，目标是共同一致的，就是早日揭开肿瘤标志物的神秘面纱。

CAR-T细胞的有效性

施炜星教授表示，肿瘤的免疫细胞治疗前景广阔。在最近举行的世界肿瘤治疗和创新的高峰论坛上，免疫细胞治疗被评为最具有颠覆性的十二项创新技术的首位。现在有些人并不了解免疫细胞治疗，认为好像所有的免疫细胞治疗都存在毒性副作用。其实，一些免疫细胞治疗比如CTL治疗，并不存在这个问题，讨论较多的关于CAR-T细胞的一些副作用也已得到解决。CAR-T疗法因为June教授治疗了身患急性淋巴细胞白血病的Emily Whitehead而一战成名，当然，CAR-T本身存在的一些技术问题我们也必须要面对，因为这些技术问题往往是决定患者治愈效果好坏的关键因素。这些技术问题包括：1）脱靶毒性；2）治疗靶点的选择；3）对实体瘤治疗效果较差；4）基因运载系统生物安全性及基因运送的有效性；5）插入突变；6）炎症反应；7）细胞质量；8）成本；9）复发率高。了解了CAR-T的这些主要技术难题，我们就可以逐一攻破。比如说脱靶毒性以及靶点的选择，那我们就可运用前面提到的确定肿瘤新抗原的方法来寻找新的、更有效的靶点，或是CAR-T治疗跟抗体药物联合使用；如何增强实体瘤方面Jonathan教授也给出了相应的策略，一方面，跟其他疗法联合使用，先将实体瘤微环境的“阀门”打开，这样方面CAR-T的进入；另一方面，与细胞介素、抗体类药物等联合使用，来治疗难治性肿瘤。上海宇研生物技术公司也有CAR-T治疗的研发项目，并研发出针对一些特殊靶点的CAR-T细胞，希望尽快能进入临床试验。

关于肿瘤免疫细胞治疗的新构思——TCR-T

施炜星教授表示，肿瘤的特异性免疫细胞治疗是肿瘤精准治疗的一个重要方面，未来肿瘤治疗的方向。它是通过用自体的免疫细胞来调节自身免疫功能，达到清除肿瘤细胞的目的。但是，确定肿瘤特异表达的抗原，提高体外培养的特异性T细胞数量和减少肿瘤微环境对T细胞的抑制作用是提高这种疗法精准性的关键。我们的TCR-T项目是从这几方面来解决的：1）多学科方法联合应用来确定肿瘤的抗原肽；2）用确定的肿瘤抗原肽负载到独特的抗原提呈细胞，再刺激CD8T细胞产生肿瘤特异的CTL；3）从肿瘤特异性的CTL中克隆出高亲和性的TCR基因；4）用克隆到的TCR转染经基因编辑技术CRISPR/CAS-9敲除PD-1的T细胞；5）检测TCR-T的活性。上海宇研生物技术公司的CTL平台技术将为克隆肿瘤特异性的TCR，进而为TCR-T治疗提供有效的方法和途径，这样建立起来的TCR-T细胞能够精准靶向并杀死肿瘤细胞。我们也盼望与国内的同行们在这一领域不断探索，为肿瘤患者带来福音。

（文章来源：肿瘤医学论坛）

施炜星教授简介

中科院上海生物化学研究所博士，美国加州大学圣地亚哥分校博士后，中组部国家千人计划特聘专家，江苏省“双创人才”，浙江理工大学生命科学学院教授。 1997-2013年在美国Johnson& Johnson制药公司从事肿瘤的特异性免疫细胞治疗；2013年出任上海宇研生物技术公司技术首席科学家，专注在肿瘤的CTL治疗的研发； 2015年起兼任江苏西迪尔公司总裁，专注在肿瘤CAR-T细胞治疗联合基因编辑技术。施炜星教授在肿瘤免疫细胞治疗方面经验丰富，也是在美国较早开展精准T细胞治疗肿瘤研发和临床应用的科学家之一，并构建了确定肿瘤标志物的平台，运用独特的抗原递呈细胞携带肿瘤抗原技术建立了免疫细胞治疗肿瘤的技术平台。目前研究的领域涉及到肿瘤的CAR-T细胞治疗和TCR-T细胞治疗的研发和临床试验。

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